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细说组织工程与尿道重建

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核心提示:先天畸形、炎症、外伤或肿瘤等疾病致使泌尿道(输尿管、膀胱、尿道)损伤、狭窄或缺损,需要进行相应的修复与重建,其中长段狭窄或大面积的缺损往往需要替代材料,可临床上常因理想材料的缺乏或选择不当,使重建手术困难重重,甚至失败。

  先天畸形、炎症、外伤或肿瘤等疾病致使泌尿道(输尿管、膀胱、尿道)损伤、狭窄或缺损,需要进行相应的修复与重建,其中长段狭窄或大面积的缺损往往需要替代材料,可临床上常因理想材料的缺乏或选择不当,使重建手术困难重重,甚至失败。组织工程学的出现,为泌尿道的修复与重建带来了全新的概念。

  组织工程(tissue engineering)一词最早是由美国国家科学基金委员会于1987年正式提出和确定的。它是应用细胞生物学和工程材料学的原理,研究开发用于修复或改善人体病损组织和器官的结构、功能的生物活性替代物的一门科学。上个世纪后叶,组织工程学的诞生和迅速发展被誉为现代医学继细胞生物学和分子生物学之后的第三个具有里程碑意义的重大事件, 它是一门由生命科学、材料科学和工程技术学相结合交叉的边缘学科。其基本原理和方法是将体外培养扩增的正常组织细胞吸附于一种具有优良细胞相容性并可以被机体降解吸收的生物材料上面形成复合物,然后将细胞-生物材料复合物植入人体组织、器官的病损部位,在作为细胞生长支架的生物材料逐渐被机体降解吸收的同时,细胞不断增殖、分化,形成新的并且其形态、功能方面与相应组织、器官一致的组织,从而达到修复创伤和重建功能的目的。它是继细胞生物学和分子生物学之后,生命科学领域又一新的发展里程碑,标志着传统医学将走出器官移植的范畴,步入制造组织和器官的新时代, 从而着眼从根本上解决组织和器官病损或缺损所致的功能障碍或因此引起的器官移植所具有的免疫排斥、供体器官缺乏等诸多问题。组织工程学技术方面的研究主要集中在以下三个方面: ①细胞生长调节因子:寻找并提取组织分泌产生的生化物质, 这些由组织分泌或产生的生化物质(如生长因子、细胞活素、抗体类物质) 来源于有活性的细胞, 将提取的此类生化物质或某些功能蛋白质成份种植在适当的基质中, 使机体损失的某些组织及功能成功的得到修复或恢复;②种子细胞:分离功能细胞制成代用品, 机体内接种一群结构相似, 功能相关的细胞, 以代替缺失组织和器官的某些特定功能;③细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM ) 及可降级的细胞支架材料的研究。武汉同济医院泌尿外科曾晓勇

  组织工程的研究几乎涵盖各个机体重要的组织器官,如骨、软骨、骨骼肌、平滑肌、肌腱、心脏瓣膜、血管、角膜、皮肤等等。泌尿道(尿道、膀胱、输尿管)的重建也是组织工程较多涉及的领域之一。早在1917年neuboff等就应用筋膜行狗的膀胱扩大术实验,而真正意义的泌尿道的组织工程重建只是近10余年的事情。本文就组织工程的基本问题和泌尿道组织工程重建的现状做一概述。

  1. 组织工程膀胱

  1.1 复合肠代膀胱术

  复合肠代膀胱术(Composite enterocystoplasty)是对传统的肠代膀胱术的改良,其主要设计思路是在体外培养扩增正常的人尿路上皮细胞(normal human urothelial, HNU ),并种植在可降解的膜状细胞支架上,然后将HNU和膜的复合体移植于准备行膀胱替代的去粘膜肠管的内层,构建覆有尿路上皮的肠管以行膀胱替代术。作为种子细胞的HNU可来源于自体、同种异体或异种组织,以自体组织为首选。传统上认为尿路上皮细胞普遍存在培养老化问题,因而难以在体内长久保持增殖活力和功能。Cilento 等研制的角化细胞无血清培养基初步解决了这个问题,采用他的方法可运用1cm2 活检的尿路上皮标本,8周内获得可覆盖4202 m2 面积的细胞量。Sugasi 等进一步发现体外培养的上皮细胞具有和天然上皮同样的尿液屏障作用,适合组织工程新膀胱的要求。Scriven 等设计了薇荞网(Vicryl® mesh,Vicryl® 为临床常用的可吸收缝线的材料),用以作为承载、移植HNU的细胞支架。Fraser 最近应用这种方法将体外扩增的HNU移植到去粘膜和去管化的的狗的子宫,以此行膀胱扩大术,结果显示,在术后3个月,与对照组相比,新膀胱具有较好的顺应性和较大的容量。组织学检查也显示新膀胱内面有光滑的尿路上皮生长。但也存在的较明显的问题:①有的区域未见尿路上皮生长;②由于不完全的去粘膜化,有的区域仍有子宫粘膜生长。这提示未来的研究仍是尿路上皮粘膜在异源器官的生存问题。

  1.2 无细胞的材料替代

  用天然或人工合成的生物材料直接行膀胱替代是膀胱组织工程替代的一种较早期的探索,所用的生物材料一般分为两种:天然材料和人工合成材料。对这些材料理论上基本的要求是惰性材料、较好的生物相容性、无免疫源性和适当的柔韧性。

  1.3 天然材料

  各种自体的、同源的、同种异源的天然材料曾用于膀胱替代的实验研究,包括皮肤、残余膀胱、大网膜、腹膜、冻干脑脊膜、心包膜、戊二醛处理过的羊膜等等。大多的动物实验显示,这些材料普遍存在免疫排斥、结石形成、移植物皱缩、尿瘘等不良反应和并发症。此外,受体残余的膀胱组织细胞也很难长入这些材料。胶原属于细胞外基质的固有成分,经预先脱细胞和交联反应处理的胶原组织显示较好的柔韧性和组织相容性,理论上较符合组织工程膀胱的要求,但经过实际应用发现交联的胶原不利于宿主细胞的长入和生长,也延缓了其在体内的生物降解,这大大增加了结石形成的可能。

  小肠粘膜下组织(small intestine submucosa,SIS)和膀胱无细胞基质(bladder acellular matrix,BAM)是两种新型的组织工程膀胱替代材料,最近的研究显示两者均具有较好的生物相容性,是较有前途的膀胱替代天然材料。SIS取自猪的小肠粘膜下基质组织,经脱细胞、去免疫处理制备而成,目前已经商品化(OaSIS™),SIS是一种取材于猪小肠的一种异体组织。其在制作时通过去除小肠的粘膜层、浆膜层以及肌层,从而形成一层厚0.1cm的膜状组织。其中含有胶原成分以及一些促进组织再生的生长因子,因其与细胞外基质十分接近,而有利于细胞的粘附和生长,其最大优点是没有免疫原性。SIS 很早开始便应用于膀胱扩大的研究。Kropp等先后在鼠及狗的身上用SIS补片进行了扩大膀胱术。术后在补片处的组织学上可见到正常膀胱的三层组织(上皮、肌层、浆膜层) ,且与正常的膀胱组织难以区分。这提示SIS 可以作为应用于扩大膀胱术的一种材料。随后Vaught的研究结果显示重建的新膀胱有以下特点: ①有收缩能力; ②在组织上可见胆碱能、嘌呤原、β- 肾上腺素能受体; ③再生组织受胆碱能、嘌呤原神经支配。这些特点与正常组织相似,从而进一步支持用SIS 作为扩大膀胱材料的理论。在初步实验获得成功后,Badylak 对SIS 促进组织重生的速率及其过程进行了实验,提示SIS 作为膀胱扩大的材料不仅促进组织快速重生,而且有非常快的降解速率,这样避免了在其降解之前发生严重的急、慢性炎症反应。此外,与传统肠段进行膀胱扩大的比较两者在短期内效果相近,但长期前者明显优于后者。

  BAM来源于猪的膀胱组织,是经处理的脱细胞的膀胱粘膜下基质组织,与SIS相比,更适合作为膀胱替代的材料,经大量实验研究具有以下特点:①具有良好的细胞相容性,适合作为多种“种子细胞”的支架,支持细胞的粘附、生长与增殖;②BAM移植物组织反应较小,很少发生组织皱缩、变型,不会形成严重的结缔组织包裹;③BAM 移植物具有良好的柔韧性,能耐受一定的张力,适合膀胱作为储尿容器的特点;④BAM 来源较广泛,制备简单,适合临床的需求。动物来源的材料有潜在的传播病原体的危险。Klaus 等对最常用的猪源性BAM移植物进行了关于猪内生性逆转录病毒(PERV)是否可以跨物种传播的研究。他们将猪源性BAM移植到羊体内,采用PCR、RT-PCR、免疫组织化学、电镜以及DNA序列测定等方法,检测PERV在羊体内和BAM移植中基因和抗原蛋白的表达,结果未发现PERV。这说明经过化学脱细胞处理的猪BAM移植物可有效阻止异源病毒的跨物种传播,在人类使用是安全的。

  1.4 人工合成材料

  人工合成的高分子可降解的生物材料也可作为一种膀胱替代材料。常用于组织工程的聚合物材料有聚乳酸(poly-L-lactic acid, PLA),聚羟基乙酸(poly- glycolic acid, PGA, 聚已内酯(poly(epsilon-caprolatone), PCL)以及它们之间的共聚物等。这些人工合成的高分子聚合物都是常用的组织工程材料,具有高度的生物相容性和生物降解能力,有的已通过美国食品与药物管理局认证,可用于医用生物材料入外科缝线等。单独应用这些材料进行膀胱替代的研究较少,它们一般和细胞结合,作为细胞的基质支架支持细胞的膀胱重建作用。与天然材料相比,其生物相容性较差,其相对优势在于可根据实际需要已较简单的方法改变或修饰材料的理化性能,调控其降解时间和机械性能。

  1.5 结合细胞的“功能性”材料

  人们曾期待无细胞的的材料能诱导移植受体的细胞长入材料,随着材料的逐步降解以形成以移植受体细胞为主的组织替代,而作为膀胱壁的主要成分——平滑肌细胞自然的生长极为缓慢,所以这种设计思路在膀胱替代是很难实现的。目前人们逐渐转向在另外一种“种子细胞”+“细胞支架(细胞外基质)”的组织工程策略,即在体外分离、扩增种子细胞(自体平滑肌细胞、干细胞、尿路上皮细胞等),并将其种植在天然的或人工合成的细胞支架之上小肠复合体,然后再将细胞-材料的复合体植入缺损处的组织和器官。人们把这种结合功能性细胞的材料形象地称为“活”的材料。

  1995年Atala用PLA 作为动物体外膀胱移行上皮细胞的生长支架, 并将体外培养的细胞- PLA 活性复合物移植于异种动物的膀胱缺损区获得成功, 其用PLA 制成人工细胞支架, 从实验兔的膀胱中提取移行上皮细胞, 经过胶原酶及其它化学试剂处理后, 此细胞种植于人工细胞 支架上, 再将细胞- PLA 复合物置于生长液中培养4 天后, 移植于异种动物鼠的膀胱缺损区, 观察到60 天内兔的膀胱移行上皮仍然存活, 随时间延长, PLA 支架逐步降解吸收而为鼠自体膀胱的移行上皮及平滑肌细胞取代, 从而证明; PLA支架除起着支持兔的膀胱移行上皮生长外, 还能对鼠的自体膀胱细胞再生修复起着框架作用。1997 年, 美国波士顿儿童医院已用这一方法成功的为10 只羊羔植入了新膀胱, 并计划在不远的将来, 将一个从胎儿细胞中培养出来的膀胱植入人体。

  在应用天然材料作为细胞支架进行膀胱再生方面,目前也取得了一定的进展。Yoo 等曾应用取自狗膀胱的平滑肌细胞和尿路上皮细胞作为种子细胞,以异体狗的BAM作为细胞支架构建组织工程膀胱,结果显示术后12个月后,膀胱容量可恢复到术前的99%,以后在积累一定的实验基础之后,他们用这种方法进行了早期的临床实验。他们对7例患有脑脊膜膨出合并有低张、高压的神经源膀胱的患者取膀胱活检,或其平滑肌细胞和膀胱上皮细胞进行体外培养和扩增,然后将其种植于BAM,形成细胞BAM的复合体,体外培养3-4 d, 将其植入体内行膀胱扩大,术后平均随访近4年,膀胱功能较以前均有不同程度的改善,未发现有酸碱失衡、代谢紊乱、结石形成等并发症。这一研究成果被著名的美国泌尿外科专家Chung誉为具有里程碑意义的进展。以后Brown等也曾单独应用BAM 进行膀胱替代,膀胱在术后22周基本恢复正常容量。他们将自体的平滑肌细胞和尿路上皮细胞种植于BAM 进行膀胱替代,发现移植的细胞可向基质深层生长,并伴有明胶酶活性的增强,他们认为BAM 内可能含有重要的诱导因子刺激移植细胞的粘附和增殖,并能促进平滑肌细胞与尿路上皮细胞之间的信号传导和相互作用。

  2. 组织工程尿道

  组织工程尿道重建的研制包括尿道支架材料的研制、种子细胞的培养和种植、调控因子的选择等。

  2.1 支架材料的研制

  细胞支架材料可为细胞提供生存所需的三维空间,便于细胞从周围组织获得足够的营养物质、进行气体交换、排除废物以及利于血管和神经长入等,使细胞按照预制特定形态的三维支架生长。理想的支架材料应该是组织相容性好,可以促进细胞间的相互作用和组织生长;拥有良好的机械和物理性能,具有三维立体孔隙结构,并可被生物在需求的时间降解和吸收;降解产物不能有毒性作用或引发炎症反应。根据来源不同, 支架材料可分为天然生物材料和人工聚合的高分子材料。

  2.1.1 天然生物材料

  天然生物材料又可分为自然衍生材料和无细胞基质(Acellular Matrix,ACM)。

  (一)自然衍生材料如纤维蛋白﹑胶原﹑透明质酸及其复合代物等大分子材料,上述物质多为正常细胞外基质中的高分子材料,目前研究较多的有(1)胶原:胶原是哺乳动物体内分布最广且含量最多的超分子蛋白,易于提取,生物相容性好, 含有能促进细胞粘附和分化的因子,有很好的物理性能,其降解率可通过调节分子内部连接键而该变,且降解产物无毒,应用比较广泛。有研究发现,胶原表面的整合素亚单位在细胞粘附中起桥联作用,当抗整合素亚单位抗体存在时,细胞不能定向延伸生长,证实胶原是可支持细胞粘附及分化的表面修饰材料。Ei—Kassaby等应用胶原基质为28例尿道狭窄患者进行尿道重建,术后随访37个月,24例显示排尿通畅且无并发症,4例狭窄于1年后自行修复,组织学检查可见典型的尿道上皮结构。胶原的缺点是塑型性差、尚存在外来胶原产生免疫反应等问题。(2)纤维蛋白:纤维蛋白单体在凝血酶作用下可聚合成立体网状结构的纤维蛋白凝胶,其具有降解吸收性好、无毒性、抗原性低、可促进血管生长等优点,其所含的纤维蛋白稳定因子对种植的种子细胞有很强的亲和力,并能促进细胞的增殖和分化。

  (二)无细胞基质是一种特殊的天然材料,是将生物组织经过特殊处理将实质细胞及部分抗原成分去除, 保留相对完整的细胞外支架结构。无细胞基质在修复组织缺损中已表现出良好的促再生特性 ,基质有适宜细胞生长的三维空间且含有特殊氨基酸序列﹑蛋白多糖等,可促进细胞吸附或保留促分化功能,在修复组织缺损中具有传统材料不可比拟的优点。无细胞基质作为一种天然的细胞支架材料具备如下特点:具有较好的生物相容性;具有较好的生物可降解性;不引发机体的免疫排斥反应。在尿道修复与重建的组织工程中ACM为尿道上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞的生长提供支架和促进作用。近年来关于ACM的研制较成熟,常用的如下:尿道细胞外基质﹑真皮脱细胞基质﹑脱细胞膀胱基质﹑血管细胞外基质﹑小肠粘膜下筋膜﹑阴茎包皮无细胞基质等。

  在实验研究中的进展:(1)尿道细胞外基质:杨嗣星等用兔尿道制备成尿道ACM 并用于同种异体尿道缺损修复实验。结果显示:缺损修复实验术后10 d ,基质中见单层上皮细胞,且有血管长入ACM 中,但管径较小,基质和受体尿道连接处有炎性细胞浸润;3 周时尿道ACM 管腔已完全被上皮细胞覆盖;6 周时可见平滑肌细胞再生,炎性细胞消失。24 周后基本结构近似正常。张金明等在实验中也显示了同种脱细胞尿道基质材料的良好效果。(2)膀胱无细胞基质:Allison L. Brown等将猪的膀胱经剪切﹑酶解后制成实验用的无细胞基质,然后把膀胱平滑肌细胞和膀胱上皮细胞种植其上,混合培养一段时间,观察基质的变化。免疫组化发现混合培养时基质结构相容性收缩改变明显,尤其是靠近上皮面的那部分。混合培养组织中明胶酶活性也出现了显著的不同改变。可见膀胱无细胞基质中含有诱导细胞间及细胞与基质相互作用的关键因子。Dham s 等通过比较3 种(小鼠、猪、人)膀胱粘膜下层无细胞基质(bllader Acellular Matrix, BAM)的生物学组成和机械性能, 发现异种BAM无明显差异,在移植作为工程材料时不会发生免疫排斥反应。

  在临床研究ACM中也取得了一些成果,如Franco Mantovani等以猪的小肠粘膜下层脱细胞基质为支架,为患者施行尿道修复与重建。手术两月后行排泄性尿道照影检查,示良好尿道口径。四月后行尿道镜观察并显微镜检,发现修复材料已转化成人体正常组织。六月后随访示尿动力学结果满意,且患者未诉不适。

  制备ACM 的方法主要有酶消化法和SDS 分离法。近年来Nomi, M等研究发现,为防止移入组织出现萎缩和细胞坏死,当组织厚度超过0.8mm时就需要血管长入,以提供细胞生长所需的营养素和氧份。Dike S.等机械分离游离肠段的动静脉,然后用阴离子表面活性剂促进该段肠组织的细胞裂解,并将所需细胞成分分别种植于组织支架和血管支架上,此组分用于缺损修复的结果证实了血管化组织可以更好地保留其生长活性。

  2.1.2 人工聚合的高分子材料

  高分子材料是以高分子化合物为基础的材料。人工聚合的高分子材料在组织工程中的应用主要有聚乳酸(polylactic acid ,PLA)、聚羟基乙酸(polyglycolic acid,PGA) 、L 型聚乳酸(poly-L-lactic acid,PLLA) 等。这些人工材料易于塑型,便于建立理想的三维结构,通过改变它们晶体形状可以改变降解速率,并可成批生产。目前主要应用的是PLGA,即PLA与PGA的共聚物。Newman K D等把PLGA制造成包裹有维甲酸A的微载体,研究多功能胚胎癌细胞P19在载体上的粘附﹑生长和分化,发现细胞生长良好,结果表明了PLGA在组织工程中作为多功能干细胞和调控因子载体的具有巨大潜能。PGA降解速度约4~8周,PLA则可存在2年才被降解,于是可根据两者的构建比例达到理想的降解速率,构建出需求的三维结构,满足于尿道的修复与重建。

  2.3 种子细胞的选择

  虽然在实验及临床上有直接运用支架修复与重建尿道的报道,但后期往往支架材料已大部分降解,自身细胞的生长却仍未达到需要的标准,于是近年来人们认识到平滑肌细胞在尿道修复中的作用---即种子细胞的种植作用。种子细胞的种植不仅可以有效的缩短修复时间,减少并发症的发生,而且可因种子细胞的分化和/或增殖,达到病损尿道的永久性替代和功能性修复。种子细胞大体可分为已分化细胞和干细胞两种。基本步骤就是通过组织活检获得种子细胞, 通在体外分离、培养、纯化、扩增和传代, 得到足够数量的细胞后种植于三维支架材料上, 把这种复合材料移入体内成为尿道的替代材料。

  早期Romagnodi等用人的表皮细胞制成管状移植物进行尿道修补,近期随访获得较好效果,但远期移植物尿道面的上皮细胞是否能适应尿道的环境尚待进一步的实验证实,且已分化细胞存在培养困难及传代较慢等缺点,于是需寻找另一来源的种子细胞。

  目前研究的热点是干细胞,多功能干细胞即可向多方向分化的原始细胞。它可在特异的调控因子及细胞基质的影响下可分化为目的细胞,其上述特性决定它可作为组织工程需要的种子细胞。干细胞可来源于胎儿组织(人胚胎干细胞)和成人组织(骨髓﹑肌组织﹑血管内皮﹑皮肤及脂肪等处)。尽管理论上人胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESCs)依靠其多分化能力可作为理想的种子细胞,但胚胎组织的获取和实验存在很多伦理方面的争论;通过羊膜穿刺获得羊水细胞被证实具有间质细胞的特性,但同样存在损伤母体和扰动胎儿的危险。自体干细胞相符的免疫活性及无伦理限制使其成为ESC的替代细胞。骨髓来源于胚胎中胚层并且含有多种生血干细胞,其中包括间充质干细胞。Pittenger, M.F.等的研究证实了骨髓来源的间充质干细胞在组织工程运用中的可行性,其可分化为脂肪细胞﹑软骨细胞﹑成骨细胞及肌细胞等。缺点是骨髓干细胞的取材有一定的痛苦,一般需要在全麻或蛛网膜下腔麻醉下进行,并且获得数量较少,在扩增到临床需要的数量时需要花费很多时间和财物,而且增加了污染的机率。张金明等采用Preplate技术分离培养肌源性细胞,经诱导分化后进行流式细胞术(flow cytometry, FCM)、免疫细胞化学、Western blot等检测,确定肌源性干细胞时被分化为平滑肌细胞。Patricia A等研究表明,脂肪组织中同样存在一种具有多向分化潜能的间充质干细胞—PLA细胞(processed lipoaspirate cells),免疫荧光和流式细胞仪显示这种多功能干细胞大部分来源于中胚层,其内含有少部分内皮细胞和平滑肌细胞。PLA细胞获得简单,即在局麻下通过脂肪抽吸术或脂肪切除术获得,呈纤维母细胞样菱形,在体外扩增稳定且在一定条件下可分化为脂肪﹑骨﹑软骨﹑骨骼肌和心肌细胞。近年来PLA被用于尿道组织工程实验中,Gregory S. Jack等把PLA作上免疫荧光标记后注入动物模型的膀胱或尿道,八周后对组织成分分析,证实了PLA在体内分化并表达出平滑肌早期分化标志--α平滑肌肌动蛋白。PLA细胞的粘附基质能力,生长分化能力与MSCs基本相同,且取材容易﹑扩增能力强﹑来源广泛等都预示着其广阔的应用前景。

  2.4 调控因子

  组织工程化尿道的构建除需要性能优良的载体和良好的种子细胞外,调控因子对种子细胞的调控作用也是非常重要的。调控因子不仅可以定向诱导种子细胞的分化,而且可以促进细胞的增殖。目前,在直接诱导分化中用到的生长因子有很多,如重组血管内皮生长因子(VEGF)﹑碱性成纤维细胞生长因子﹑转化生长因子﹑血小板衍生生长因子BB等。VEGF除了作用于血管内皮细胞外,Liu X等发现在分泌型VEGF的影响下,大鼠海绵体平滑肌细胞会出现增殖和迁移等反应,并且大鼠海绵体平滑肌细胞亦分泌VEGF。碱性成纤维细胞生长因子对多种细胞的增殖和分化都具有调节作用,是平滑肌细胞的强烈刺激因子,常作为很多生长因子促进平滑肌细胞增殖的中介因子。Hong J等发现转化生长因子β也对干细胞分化为平滑肌细胞有诱导作用。

  3. 组织工程技术治疗压力性尿失禁(SUI)

  组织工程技术治疗压力性尿失禁(SUI)的历史由来已久,早在上世纪70年代,经膀胱镜尿道周围注射填充剂(泰富隆、动物胶原)以提高排尿阻力的微创技术治疗SUI已成为临床一种可选的方法,但填充剂易降解和/或迁移,远期效果不佳。加之由于存在异物及过敏反应、材料潜在毒性等并发症,这种方法难以广泛应用于临床。多年来,人们一直试图寻找更理想生物材料(如热解碳微球等)解决以上难题。然而这些合成的填充材料虽能提高尿道对尿流的机械抗性,但无法做到对尿道的功能性修复,远期效果难以预测。

  近年来,以干细胞为基础的组织工程技术为经尿道注射注射SUI带来了新的曙光。Pittsburgh 大学Chancellor 小组曾将源于大鼠腓肠肌的肌源型干细胞注射进固有括约肌缺陷型尿失禁大鼠模型的尿道肌层,证实干细胞可在尿道肌层存活,并具有横纹肌表型,可在短期内提高腹部漏点压(abdominal leak point pressure ),表明了干细胞的扩约肌替代疗法的可行性,但也存在明显的局限性,即单纯的细胞疗法由于缺乏组织工程支架(scaffold)的支持和依托,无法确保远期疗效。作者最近与美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)合作将脂肪源干细胞与可降解的生物材料PLGA微球相结合,注射于SUI模型的大鼠尿道,并诱导干细胞向平滑肌分化,证明微球不但可支持干细胞的增值和分化,而起可阻止其迁移,使分化的平滑肌细胞聚集在受损尿道局部,促进了尿道固有括约肌的功能性修复,取得了较好的远期治疗效果。

  4. 泌尿道组织工程面临的问题及前景

  组织工程近年来成为实验及临床上的研究焦点,为尿道的修复与重建提供了新的思路和广阔的前景,但目前尚存在缺乏非常理想的尿道组织工程材料的问题。问题的几个主要方面:(1)支架材料与种子细胞的相互作用是组织工程的关键,也是目前面临的瓶颈。人工合成高分子材料在结构相容性和表面相容性上与天然材料相比,缺少各种生物信号及功能基团, 直接影响到种子细胞的粘附和进一步的分化﹑增殖;细胞外基质中的高分子材料塑型性差,且其降解速度难于调节;脱细胞基质亦存在纯化等问题,常因尚存的细胞成分而导致机体发生排斥反应。因此未来的研究重点是探索利于种子细胞粘附﹑迁移和分化的支架材料—-即对支架材料的物理性能和相容性的塑造,以及对材料表面进行修饰。(2)种子细胞的成功获取已有经验可循,可是体外培养和分化中存在着污染等问题,以及在体外保持细胞的物理活性还需要进一步研究,因此将来的另一重点就是种子细胞理想的体外培养和诱导分化技术。(3)虽然已发现某些细胞因子在细胞分化﹑增殖中起调节作用,但调控因子的作用机制及各因子的相互作用尚不清楚,因此对调控因子的选择和控制性释放技术的研究也将成为重要分支。

(实习编辑:林伟容)

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